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Retroviral Insertional Mutagenesis of a Herpesvirus: A Marek's Disease Virus Mutant Attenuated for Oncogenicity but Not for Immunosuppression or in vivo Replication

R. L. Witter, Deshan Li, Dan Jones, L. F. Lee and H.-J. Kung
Avian Diseases
Vol. 41, No. 2 (Apr. - Jun., 1997), pp. 407-421
DOI: 10.2307/1592197
Stable URL: http://www.jstor.org/stable/1592197
Page Count: 15
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Retroviral Insertional Mutagenesis of a Herpesvirus: A Marek's Disease Virus Mutant Attenuated for Oncogenicity but Not for Immunosuppression or in vivo Replication
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Abstract

Our earlier studies have shown that retrovirus insertion into herpesvirus is an efficient process that engenders recombinant herpesviruses with altered biological properties. The RM1 clone is derived from the JM strain of Marek's disease virus (MDV) through retrovirus insertional mutagenesis and contains sequences of reticuloendotheliosis virus inserted at the junction of the internal repeat and unique short regions of the genome. In previous studies, the RM1 clone appeared attenuated for oncogenicity but caused marked atrophy of the thymic lobes. The present studies represent a detailed analysis of the biological characteristics of the RM1 clone in order to better understand mechanisms of oncogenicity and gene function of MDV. RM1 was almost fully attenuated for oncogenicity but retained other in vivo properties of virulent viruses such as thymic and bursal atrophy, early immunosuppression, early cytolytic infection followed by efficient replication, and contact spread-all normally absent in attenuated strains. This suggests that, for serotype 1 MDV, oncogenicity is not tightly linked with immunodepression or viral replication and that these properties may be controlled by different genes or mechanisms. The mutation was stable through serial passage of the virus in chickens as determined by molecular analysis. None of the mutant viruses demonstrated expansion of the 132-bp repeat region of the genome, indicating that such expansion is not required for attenuation. Chickens vaccinated with RM1 clones were protected against challenge with virulent MDV, and levels of protection exceeded those of other attenuated serotype 1 vaccine viruses. Thus, attenuation by selective mutation may be an advantageous strategy for development of serotype 1 Marek's disease vaccines. /// Estudios anteriores han demostrado que la inserción de un retrovirus dentro de un virus herpes, es un proceso eficiente que resulta en un virus herpes recombinante con propiedades biológicas alteradas. El clon RM1, derivado de la cepa JM del virus de la enfermedad de Marek por mutagénesis por inserción retroviral, contiene secuencias del virus de reticuloendoteliosis insertadas en la unión del área de nucleótidos internos repetidos en la única región corta del genoma. En estudios anteriores, el clon RM1 mostró ser atenuado para oncogenicidad pero producía atrofia severa de los lóbulos del timo. Este estudio presenta un análisis detallado de las características biológicas del clon RM1 con el fin de entender mejor el mecanismo de oncogenicidad y de función genética del virus de la enfermedad de Marek. El clon RM1 fue atenuado para oncogenicidad casi completamente pero retiene otras propiedades in vivo de otros virus virulentos tales como atrofia del timo y de la bolsa, inmunosupresión temprana, infección citolítica temprana seguida de replicación eficiente y propagación por contacto, características normalmente ausentes en otras cepas atenuadas. Esto sugiere que para el serotipo 1 del virus de la enfermedad de Marek, la oncogenicidad no está estrechamente ligada con inmunosupresión o replicación viral y que estas propiedades pueden estar controladas por diferentes genes o mecanismos. La mutación fue estable a través de pasajes seriados del virus en pollos, como se determinó por análisis molecular. Ninguno de los mutantes virales demostró expansión de la región 132 de aminoácidos repetidos del genoma, indicando que tal expansión no se requiere para la atenuación. Los pollos vacunados con el clon RM1 fueron protegidos contra el desafío con un virus virulento del virus de la enfermedad de Marek y los niveles de protección excedieron los alcanzados por otros virus vacunales atenuados del serotipo 1. Por lo tanto, la atenuación por mutación selectiva puede ser una estrategia ventajosa para el desarrollo de vacunas del serotipo 1 del virus de la enfermedad de Marek.

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